BIOLOGIE DE LA SKIN RÉGÉNÉRATION, IMPORTANCE DU FIBROBLASTE

Dr. Martine Baspeyras

Le Dr. Martine Baspeyras est dermatologue, spécialisée en dermatologie chirurgicale, dermatologie esthétique et cosmétologie. Installée à Bordeaux depuis 1991, elle est reconnue comme l’une des figures historiques de la dermatologie esthétique française, associant expertise clinique, engagement scientifique et action institutionnelle.

Ancienne attachée des Hôpitaux de Paris (Saint- Louis, Necker, Henri-Mondor) et de Bordeaux (Haut-Levêque et Hôpital des Enfants) elle a développé une expertise approfondie grâce à un parcours universitaire particulièrement complet, couvrant notamment la dermatologie esthétique, la cosmétologie, la chirurgie carcinologique cutanée avancée, la cancérologie cutanée, l’anatomie chirurgicale cervico-faciale, la chronobiologie et l’hypnose médicale.

Très impliquée dans les sociétés savantes, elle préside le Groupe VIGILANCE ESTHÉTIQUE, organisme de référence dédié à la vigilance et à l’amélioration de la sécurité des actes de dermatologie esthétique. Elle est également présidente de la SFED (Société Française d’Esthétique en Dermatologie). Ses travaux ont contribué à structurer les démarches de prévention, de recueil et d’analyse des complications liées aux procédures esthétiques, faisant d’elle une interlocutrice reconnue sur les enjeux de qualité et de sécurité des soins.

Membre de la Société Française des Lasers en Dermatologie, de la Société Française de Dermatologie, de la Société Française de Chirurgie Dermatologique et de l’American Academy of Dermatology, le Dr Baspeyras participe activement aux groupes d’experts consacrés à la cosmétologie, aux lasers et à la vigilance des pratiques esthétiques.

Auteur de nombreuses publications et communications scientifiques, elle a également contribué à plusieurs essais cliniques de phase III, notamment dans les domaines du psoriasis et de la toxine botulique. Son activité scientifique et son engagement au service de la profession en font une voix reconnue de la dermatologie esthétique en France et à l’international.

La régénération c’est la capacité biologique d’organismes vivants (cellules, tissus ou organes), à se reconstituer après une destruction partielle ce qui permet le remplacement des parties endommagées.

La régénération cutanée constitue un processus biologique d’une remarquable complexité, reposant sur l’intégration dynamique de signaux biochimiques, mécaniques et immunologiques.

Si les approches thérapeutiques modernes se concentrent souvent sur les facteurs de croissance, les cellules souches ou les biomatériaux, les données accumulées au cours des deux dernières décennies convergent vers une cellule : le fibroblaste qui apparaît comme la véritable cellule centrale de l’homéostasie dermique.

La régénération cutanée ne peut ainsi être comprise sans intégrer la biologie du fibroblaste, la dynamique de la matrice extracellulaire et les mécanismes de mécano-transduction qui permettent au tissu de transformer une information physique en réponse biologique.

Découvert par Rudolf Virchow, en 1858, le fibroblaste a une origine mésenchymateuse ; c’est en 1985 que ses différents types morphologiques, fibroblaste, fibrocyte, myofibroblaste, ont été décrits par Ernest Ziegler et l’importance de la mise en tension cellulaire qui favorise la néocollagénèse.

Cellule majoritaire du derme, le fibroblaste a été longtemps considéré comme un simple producteur de collagène ; aujourd’hui, c’est une cellule sentinelle capable de percevoir les modifications de son environnement, de remodeler en permanence la matrice extracellulaire, de communiquer avec l’ensemble des populations cellulaires du derme et de l’épiderme, et d’adapter son phénotype aux contraintes mécaniques et biologiques auxquelles il est soumis.

Ainsi parler du fibroblaste constitue une simplification excessive. Les technologies de transcriptomique unicellulaire ont démontré l’existence de multiples sous-populations fibroblastiques présentant des signatures génétiques, métaboliques et fonctionnelles distinctes. Selon leur localisation anatomique (derme papillaire, derme réticulaire, tissu périvasculaire, gaine folliculaire) et selon leur état fonctionnel, les fibroblastes exercent des missions spécifiques et ont des aspects différents.

Le fibroblaste est un chef d’orchestre qui assure simultanément plusieurs fonctions essentielles à la physiologie dermique ; il construit, entretient et détruit son propre environnement en permanence.

Cette double capacité de synthèse et de dégradation constitue l’un des principes fondamentaux de l’homéostasie. La synthèse concerne notamment tout son environnement dermique : les collagènes I, III, V et VI, l’élastine, les microfibrilles de fibrilline, la fibronectine, la ténascine (glycoprotéine de la matrice extracellulaire), les protéoglycanes, les glycosaminoglycanes, notamment l’acide hyaluronique. Il produit de nombreuses métalloprotéinases matricielles (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13) ainsi que leurs inhibiteurs physiologiques (TIMPs). L’équilibre précis entre synthèse matricielle et protéolyse conditionne directement les propriétés biomécaniques du derme. Toute rupture de cet équilibre conduit soit à une fibrose pathologique, soit à une dégradation excessive observée dans le vieillissement cutané.

Le fibroblaste répond à des stimuli externes et exerce diverses fonctions, telles que la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires, l’adipogenèse et la présentation d’antigènes, révélant une hétérogénéité et une plasticité remarquables. Cette découverte positionne les fibroblastes comme des acteurs importants de la pathogenèse des maladies cutanées, remettant en question la vision traditionnelle qui les considérait uniquement comme des entités structurales. Selon leurs diverses fonctions, les fibroblastes sont classés en six sous-types : les fibroblastes pro-inflammatoires, les myofibroblastes, les fibroblastes adipogéniques, les fibroblastes angiogéniques, les fibroblastes mésenchymateux et les fibroblastes présentateurs d’antigènes.

Le fibroblaste est une cellule communicante avec tout son environnement dermique et épidermique (kératinocytes) ; source cellulaire de cytokines et de chimiokines inflammatoires, il favorise l’inflammation tissulaire chronique par le recrutement de leucocytes et l’exacerbation des lésions inflammatoires. Des études récentes, basées sur des approches histologiques et le séquençage d’ARN unicellulaire appliqué aux maladies cutanées humaines, ont révélé des sous-populations de fibroblastes présentant des transcriptomes immunomodulateurs inattendus et des modifications des cellules immunitaires, suggérant un rôle potentiel de ces cellules dans la pathogenèse des dermatoses inflammatoires, ils présentent de fortes capacités de prolifération, de différenciation et de migration. En réponse à des stimuli nocifs, ils peuvent se différencier en myofibroblastes et sécréter de la MEC et des cytokines afin de réduire les dommages externes et de restaurer la fonction cutanée. À l’inverse, un dysfonctionnement des fibroblastes contribue également à des maladies cutanées telles que le psoriasis et la dermatite atopique.

Les kératinocytes sécrètent des facteurs capables de moduler l’activité fibroblastique. Inversement les fibroblastes contrôlent la prolifération, la différenciation et la migration des kératinocytes grâce à la production de nombreux médiateurs.

Ils communiquent également avec les macrophages, les mastocytes, les cellules dendritiques, les lymphocytes T, les cellules endothéliales, les péricytes, les cellules souches folliculaires. Cette communication repose sur un vaste réseau de cytokines, chimiokines, facteurs de croissance (TGF-β, PDGF, VEGF, FGF, CTGF, IGF- 1), mais également sur les vésicules extracellulaires et les exosomes.

Le fibroblaste apparaît ainsi comme un véritable centre décisionnel coordonnant l’ensemble des réponses biologiques locales.

Le fibroblaste a des propriétés biomécaniques, ce qui est commun aux organismes vivants. Les forces mécaniques sont nécessaires pour la survie des cellules (prolifération, division), pour la contraction ou encore pour le trafic intracellulaire.

La mécanosensation est la réponse du fibroblaste aux modifications de son environnement et la mécanotransduction, la transmission de l’information par des signaux biochimiques.

L’information mécanique est transmise par la dynamique du cytosquelette d’actine des cellules.

Après une altération tissulaire, il migre et est responsable de la guérison, avec les différents stades d’inflammation et de cicatrisation. Il recrute et active des cellules immunitaires en réponse aux cytokines, chimiokines et autres stimuli inflammatoires.

Le processus de mécanotransduction implique l’évaluation des propriétés mécaniques de la MEC par les cellules via les intégrines et le cytosquelette d’actomyosine, suivie d’un processus de mécanorégulation comprenant le dépôt, le réarrangement ou l’élimination de la MEC pour préserver la forme et la fonction globales.

La matrice extracellulaire (MEC) est un réseau dynamique qui fournit des signaux mécaniques et biochimiques régulant le comportement cellulaire.

La rigidité de la MEC influence fortement les fibroblastes, notamment lors d’inflammation et de fibrose Les fibroblastes, principaux producteurs des composants de la MEC, sont très sensibles aux signaux mécaniques et jouent un rôle central dans l’interaction entre la rigidité de la MEC et les réponses inflammatoires Les voies de mécanotransduction, notamment les intégrines, la kinase d’adhérence focale (FAK), la kinase associée à Rho (ROCK) et la protéine associée à Yes (YAP), sont au cœur de ces processus. Ces voies convertissent les signaux mécaniques en réponses biochimiques, régulant l’expression des gènes et le comportement cellulaire en réponse aux variations de rigidité de la MEC.

La mécanotransduction cellulaire convertit les signaux mécaniques de l’environnement en signaux biochimiques, joue un rôle crucial dans la régulation des réponses inflammatoires des fibroblastes. La rigidité de la matrice extracellulaire (MEC) constitue un facteur biophysique clé influençant l’activation, la prolifération et la sécrétion de cytokines par les fibroblastes.

L’altération de la rigidité de la MEC est associée à la fibrose, à la cicatrisation et à des pathologies telles que l’inflammation chronique. Les fibroblastes perçoivent et répondent aux propriétés mécaniques de la MEC via des complexes d’adhérence médiés par les intégrines et un remodelage du cytosquelette, induisant des cascades de signalisation en aval, notamment les voies YAP/ TAZ et TGF-β, qui modulent l’expression des gènes et des protéines inflammatoires. Les intégrines et YAP illustrent la complexité des mécanismes de mécanotransduction cellulaire qui relient les stimuli mécaniques aux réponses biochimiques.

Dans des conditions physiologiques, les fibroblastes maintiennent l’intégrité tissulaire en produisant des composants de la MEC tels que le collagène et la fibronectine. Cependant, lors d’une inflammation, les fibroblastes sont activés par des cytokines comme le TGF-β et l’IL-1β, et basculent vers un état pro-inflammatoire.

Les intégrines agissent comme des mécanorécepteurs, transmettant les signaux mécaniques de la MEC aux cascades de signalisation intracellulaires et influençant l’expression des gènes liés à l’inflammation et à la fibrose. Plus précisément, l’activation de YAP en réponse à une augmentation de la rigidité a été associée à une expression accrue des marqueurs de fibrose et des cytokines. De plus, la rigidité de la MEC influence la sécrétion des métalloprotéinases matricielles (MMP), impliquées dans le remodelage de la MEC.

La fibrose tissulaire est une pathologie caractérisée par un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), entraînant une augmentation de la rigidité tissulaire et une altération de la fonction organique.

Ce phénomène touche de nombreux systèmes organiques, notamment le cœur, les poumons, la peau, les intestins et les muscles squelettiques. La fibrose est principalement induite par l’activation et la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, qui sécrètent des cytokines profibrotiques et contribuent au remodelage de la MEC. Les propriétés mécaniques de la MEC, en particulier sa rigidité, jouent un rôle crucial dans la régulation du comportement des fibroblastes, notamment leur activation, leur prolifération et la sécrétion de cytokines via les voies de mécanotransduction, exacerbant ainsi la progression de la fibrose et l’inflammation.

Que devient le fibroblaste avec l’âge ?

La peau âgée associe une altération de la barrière épidermique, un amincissement du derme avec accumulation de fibroblastes sénescents et une atteinte de la MEC.

Comparé à la peau jeune (18-29 ans), le nombre total de fibroblastes est réduit d’environ 35 % dans la peau âgée (> 80 ans) tandis que le nombre de fibroblastes sénescents augmente avec l’âge, comme en témoigne l’augmentation significative des cellules p16 INK4a positives (un marqueur de sénescence cellulaire codant pour un inhibiteur de CDK4/6) dans le derme de la peau humaine âgée. Les fibroblastes sénescents subissent un arrêt de prolifération, mais restent viables en raison de leur faible propension à l’apoptose et de leur élimination inefficace par le système immunitaire.

L’accumulation excessive de fibroblastes sénescents contribue significativement au vieillissement cutané, car ces cellules ont une perte d’identité cellulaire ,une libération accrue de SASP et un dysfonctionnement de l’homéostasie de la matrice extracellulaire.

La sénescence se propage de cellule à cellule, alimentant le processus de vieillissement dermique. Le SASP désigne un mélange de molécules (incluant des cytokines, des métalloprotéinases matricielles (MMP), des microARN, des chimiokines, des facteurs de croissance et des métabolites de petite taille) libérées par les cellules sénescentes. Ces molécules exercent des effets immunorégulateurs et influencent la prolifération et la motilité des cellules non sénescentes.

Des protéines impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire (MMP1, MMP3, MMP10, MMP14, etc.) et les processus pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1[symbole illisible dans la source] (IL-1[symbole illisible dans la source]), l’IL-8, l’IL-15 et l’interféron gamma (IFN[symbole illisible dans la source]), ont été identifiées dans le SASP associé au vieillissement cutané.

Les MMP du SASP clivent directement les fibrilles de collagène et jouent un rôle important dans la dégradation de la MEC au cours du vieillissement.

Les taux de MMP, notamment MMP1, MMP2 et MMP9, sont augmentés dans le derme vieillissant.

Cette élévation des taux de MMP s’accompagne d’une réduction des inhibiteurs tissulaires des MMP (TIMP) dans la peau âgée, entraînant un déséquilibre MMP/ TIMP et une fragmentation progressive du collagène.

La surexpression de TIMP-1 protège la matrice extracellulaire contre la dégradation et la perte d’élasticité induites par une exposition chronique aux UVB, tandis que l’anticorps neutralisant TIMP-1 agit de manière inverse. Les fibroblastes de la peau âgée diminuent la production de MEC, dont les principaux composants sont des collagènes de type I et III.

Ce processus résulte principalement de la réduction de la signalisation du TGF-[symbole illisible dans la source]. Les multiples visages du fibroblaste, sa plasticité et son adaptation à son environnement en font une cellule dirigeante de son environnement ; les fibroblastes sont directement impliqués dans la régénération tissulaire, le maintien de l’homéostasie cutanée.

Les fibroblastes présents dans la peau fibrosée présentent une activation et une prolifération accrues dues à cette rigidification. Les signaux mécaniques émis par la MEC rigidifiée activent les voies de signalisation YAP, ce qui induit la surexpression de cytokines profibrotiques et favorise l’activation des fibroblastes. Il se crée ainsi un cercle vicieux qui perpétue la fibrose cutanée .

Le fibroblaste, cellule fascinante , fabrique et détruit, dialogue avec les autres cellules , n’a pas encore livré tous ses secrets. Il ne doit plus être considéré comme une simple cellule effectrice mais comme un véritable centre intégrateur de la régénération tissulaire

Bibliographie

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